Разработка и регистрация лекарственных средств
🎓 Кейс недели: где проходит граница для бутстрэп-f2?
❓ Когда профили растворения вариабельны, а высвобождение полное (более 85%), классический f2 перестает быть надежным, и на сцену выходит бутстрэп. Впервые в ICH M13B представлены условия его применения и критерии приемлемости. Но в каких случаях его применять и что считать успехом?
Два вопроса, на которые нужен ответ
❓ Когда переходить на бутстрэп? Предлагаемый критерий: SD ≥ 8. Если стандартное отклонение в одной из точек достигает 8 и более, классический f2 не используется, и считается бутстрэп-f2.
❓ Когда профили считаются подобными? Предлагаемый критерий: медианный f2≥50, а нижняя граница 90% ДИ ≥46.
Почему это отличается от привычной логики
➡️ Классические критерии вариабельности (Решение ЕЭК № 85): CV не более 20% для ранних точек (до 10 мин) и не более 10% для остальных. Если они нарушены, классический f2 признается некорректным.
➡️ Интуитивный критерий приемлемости: нижняя граница ДИ должна быть больше 50. Он кажется очевидным, но он строже предложенного порога 46.
⬇️ Обратите внимание на два момента:
1️⃣ Порог 46 мягче интуитивного 50. Нижняя граница может опуститься ниже 50, но не ниже 46. Это снижает риск отказа по случайному разбросу, но увеличивает риск ложной эквивалентности.
2️⃣ SD ≥ 8 — абсолютная величина в процентных пунктах. При низком растворении SD = 8 означает очень большой относительный разброс, а при высоком растворении то же значение может быть допустимым. Поэтому порог SD и порог CV дают разные картины, и это стоит обсудить.
Важная оговорка по регуляторной базе
📌 В Решении Совета ЕЭК № 85 нет четких критериев приемлемости бутстрэп-f2. Критерии вариабельности и приемлемости нужно будет разработать, обосновать и утвердить. Для регистрации препаратов в ЕАЭС регуляторную силу имеет законодательство Союза. Проект ICH M13B может служить научным обоснованием, но сам по себе не создает регуляторного требования в ЕАЭС.
❓ Какой порог для нижней границы 90% ДИ для бутстрэп-f2 вы использовали бы: 46, 50 или другой? И как учитываете нормы вариабельности для выхода на бутстреп? Если у вас установлено приложение,
вы можете сразу перейти в канал